Nature Medicine chiede ai principali ricercatori di nominare i loro migliori studi clinici per il 2024, dall’editing di base e un vaccino contro l’HIV agli strumenti di intelligenza artificiale per il cancro al polmone e il triage dei pazienti.
I continui problemi finanziari del settore farmaceutico sono continuati nel 2023, il che ha lasciato gli addetti ai lavori a chiedersi quando e come il settore si riprenderà. Nonostante il settore stia stringendo la cinghia, le sperimentazioni cliniche continuano anche in mezzo alla persistente carenza di personale e farmaci. Con così tanti anni sulle montagne russe dall’inizio della pandemia di COVID-19, è impossibile prevedere esattamente cosa offrirà il mondo biomedico nel 2024.
Abbiamo chiesto a 11 esperti quali sperimentazioni nel prossimo anno potrebbero avere un impatto enorme sulla medicina (Tabella 1).
Editing di base per l’ipercolesterolemia
Amit Khera: Circa 1 persona su 300 nasce con ipercolesterolemia familiare eterozigote, il che la rende una delle condizioni genetiche ereditarie più comuni. La malattia è causata da mutazioni nel gene PCSK9, che codifica per una proteina che scompone i recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL), un tipo di colesterolo. Sebbene le statine possano ridurre il rischio di malattie cardiovascolari in questi pazienti, la maggior parte non è in grado di raggiungere livelli ottimali di colesterolo LDL con la terapia cronica.
Lo studio heart-1 è uno studio globale first-in-human sull’editing delle basi del DNA in vivo e ha il potenziale per dimostrare la prova di concetto per gli approcci terapeutici di editing delle basi mirati a PCSK9 per abbassare in modo duraturo il colesterolo LDL.
VERVE-101 è un farmaco sperimentale, in vivo, di editing di base, progettato per essere un trattamento a ciclo singolo, che inattiva PCSK9 nel fegato per ridurre in modo duraturo il colesterolo LDL che guida la malattia. I componenti di VERVE-101 sono un mRNA che codifica per un editor di basi adenina, più un RNA guida, che sono impacchettati all’interno di una nanoparticella lipidica e vengono somministrati per infusione endovenosa. I risultati intermedi sono stati presentati alle sessioni scientifiche 2023 dell’American Heart Association.
Amit Khera è Vice Presidente di Medicina Genomica presso Verve Therapeutics, cardiologo presso il Brigham and Women’s Hospital e docente presso la Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
L’intelligenza artificiale per la diagnosi precoce del cancro al polmone
David Baldwin: La diagnosi precoce del cancro al polmone salva la vita. Sebbene quasi tre quarti dei tumori polmonari vengano diagnosticati tardivamente, allo stadio 3 o 4, la diagnosi precoce in qualsiasi stadio consente un trattamento migliore e più efficace. Una radiografia del torace è il più delle volte il primo test a suggerire un tumore al polmone e, se seguito tempestivamente da una tomografia computerizzata (TC), può anticipare la diagnosi.
Il nostro studio randomizzato di controllo in corso su 150.000 pazienti in sei ospedali del Regno Unito verifica se l’intelligenza artificiale (AI) applicata alle radiografie del torace non appena vengono eseguite riduce il tempo per una TAC e il tempo per la diagnosi. Abbiamo già dimostrato in precedenza che la refertazione immediata delle radiografie del torace da parte dei radiologi può fare una differenza sostanziale, quasi dimezzando i tempi di diagnosi, da 63 giorni a 32 giorni. I pazienti inviati dalle cure primarie per la radiografia del torace sono inclusi per l’analisi da parte dell’IA. Completeremo il reclutamento a luglio 2024 e speriamo di avere risultati nel 2024. La nostra ipotesi, basata sulla nostra ricerca precedente, è che potremmo identificare il cancro ai polmoni prima e ridurre il tempo di diagnosi fino al 50%.
L’IA viene implementata negli ospedali spesso senza un’adeguata analisi degli impatti clinici, cosa che ci preoccupa. Se il nostro studio trova un miglioramento significativo nel tempo alla diagnosi, probabilmente porterà a un cambiamento immediato nello standard di cura per includere l’IA al momento della radiografia del torace.
David Baldwin è un medico respiratorio presso gli ospedali universitari di Nottingham e professore onorario di medicina presso l’Università di Nottingham, Nottingham, Regno Unito.
Vaccino a cellule T per l’HIV
Carey Hwang: Lo scopo del nostro studio è valutare la sicurezza, la reattogenicità e l’immunogenicità di VIR-1388, un vaccino per la prevenzione dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Questo studio multicentrico di fase 1, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, comprende adulti di età compresa tra 18 e 55 anni di età generale e senza HIV che riceveranno uno dei tre livelli di dose di VIR-1388 o placebo.
VIR-1388 è un vaccino a vettore di citomegalovirus (CMV) che induce risposte forti, uniche e sostenute delle cellule T che possono potenzialmente prevenire l’acquisizione dell’HIV. Ciò fa seguito a uno studio proof-of-concept di VIR-1111 che ne ha dimostrato la sicurezza, sebbene senza una forte risposta immunitaria; VIR-1388 è meno attenuato di VIR-1111 e riteniamo che dovrebbe essere più immunogenico.
Il disegno generale dello studio comprende due parti. La Parte A sarà una fase introduttiva con l’arruolamento di un piccolo numero di persone in età non fertile sieropositive per il vettore CMV, con frequenti monitoraggi di sicurezza. La Parte B estenderà l’arruolamento a una popolazione più ampia di partecipanti sieropositivi per CMV, comprese le persone in età fertile (che dovranno utilizzare due forme di contraccezione), con un programma di monitoraggio della sicurezza simile a quello della Parte A. Esiste uno studio di follow-up facoltativo a lungo termine che allungherebbe la partecipazione fino a 3 anni dopo la prima dose.
Recentemente abbiamo somministrato i primi partecipanti allo studio. La sperimentazione è condotta dall’HIV Vaccine Trials Network in dieci siti negli Stati Uniti e in due siti in Sud Africa, con il supporto del National Institute of Allergy and Infectious Diseases degli Stati Uniti e della Bill & Melinda Gates Foundation. Dal punto di vista della salute pubblica, avere un vaccino contro l’HIV avrebbe ovviamente un impatto enorme.
Carey Hwang è vicepresidente senior e responsabile della ricerca clinica presso Vir Biotechnology a San Francisco, CA, USA.
App terapia per la depressione perinatale
Atif Rahman: Molte parti del mondo affrontano sfide nel fornire un’assistenza sanitaria mentale adeguata ed efficace, ma la mancanza di professionisti qualificati è particolarmente acuta nei paesi a basso e medio reddito. Finanziato dal Research and Innovation for Global Health Transformation del National Institute for Health and Care Research del Regno Unito, un team guidato dall’Università di Liverpool ha sviluppato un’app che consente a un coetaneo (una donna della stessa comunità senza precedenti esperienze nella fornitura di assistenza sanitaria) di fornire un intervento basato sulla terapia cognitiva alle donne nel secondo o terzo trimestre di gravidanza che soffrono di depressione maggiore.
Questo studio confronterà l’app con la versione standard faccia a faccia della terapia del programma Thinking Healthy fornita dagli operatori sanitari della comunità nel Pakistan rurale. Ci auguriamo che i risultati di questo studio stimoleranno ulteriori innovazioni e ricerche in questa importante area che possono essere un punto di svolta nell’affrontare il divario di trattamento per un disturbo mentale comune a livello globale.
Atif Rahman è professore di psichiatria infantile e salute mentale globale presso l’Università di Liverpool, Liverpool, Regno Unito.
Cellule staminali per il morbo di Parkinson
Malin Parmar: La maggior parte degli studi clinici per la malattia di Parkinson studia pazienti con malattia avanzata. Di conseguenza, i pazienti che si trovano in una fase molto più precoce della malattia, che potrebbero essere più suscettibili al trattamento, sono spesso esclusi dagli studi.
Lo studio STEM-PD trapianterà neuroni dopaminergici derivati da cellule staminali embrionali umane nel cervello di pazienti di età compresa tra 50 e 75 anni con malattia di Parkinson moderata. È importante sia perché è la prima volta che una terapia con cellule staminali embrionali umane viene testata nella malattia di Parkinson, sia perché ci rivolgiamo a persone con malattia moderata, il che dà loro la massima possibilità di beneficiare della terapia. Ai primi pazienti sono state somministrate dosi a febbraio 2023 e speriamo di avere i risultati preliminari entro la fine del 2024.
Malin Parmar è professoressa presso la New York Stem Cell Foundation e Robertson Investigator ed è responsabile del team di ricerca in Neurobiologia dello sviluppo e rigenerativa presso l’Università di Lund, Lund, Svezia.
Machine learning per il triage dei pazienti
Steven Meex: Identificare quali pazienti nel pronto soccorso sono ad alto o basso rischio poco dopo il ricovero potrebbe aiutare il processo decisionale per la cura del paziente. Sono stati sviluppati diversi punteggi di rischio clinico e sistemi di triage per la stratificazione dei pazienti, ma spesso hanno prestazioni inferiori nella pratica clinica. Inoltre, la maggior parte di questi punteggi di rischio sono stati validati solo diagnosticamente in una coorte osservazionale, ma mai per il loro effettivo impatto clinico.
In un recente studio retrospettivo presso il Centro Medico dell’Università di Maastricht, è stato introdotto un nuovo punteggio di rischio clinico, il RISKINDEX. Questo ha utilizzato un modello di intelligenza artificiale per prevedere la mortalità a 31 giorni dei pazienti che hanno cercato cure in un pronto soccorso. Lo strumento è stato sviluppato e valutato in quattro ospedali olandesi, attingendo ai dati di 266.327 pazienti con 7,1 milioni di risultati di laboratorio disponibili. Il RISKINDEX ha superato gli specialisti di medicina interna, ma non si sa fino a che punto questi modelli di IA abbiano un valore benefico quando vengono implementati nella pratica clinica.
MARS-ED è uno studio clinico pilota prospettico multicentrico, randomizzato, in aperto, di non inferiorità per l’assistenza ai medici del pronto soccorso. L’obiettivo è determinare l’accuratezza diagnostica, i cambiamenti delle politiche e l’impatto clinico del RISKINDEX come base per condurre uno studio randomizzato multicentrico su larga scala. Il reclutamento per lo studio è circa a metà strada e ci aspettiamo di vedere i risultati nel 2024
C’è molto clamore sull’intelligenza artificiale. La convalida prospettica dei modelli di IA viene effettuata raramente, ma è indispensabile, perché l’implementazione può essere deludente. Se il modello di IA sarà convalidato, i suoi effetti potrebbero includere l’identificazione di pazienti che peggioreranno nonostante il giudizio clinico. È difficile prevedere come reagiranno i medici all’essere indovinati da un modello di intelligenza artificiale, ma abbiamo visto che, sebbene non cambino spesso idea, potrebbero diventare più attenti.
Steven Meex è un chimico clinico e capo dell’unità di chimica clinica generale ed ematologia del Laboratorio Diagnostico Centrale di Maastricht UMC+, Maastricht, Paesi Bassi.
Immunoterapia per il melanoma
Vuoto cristiano: Negli ultimi anni siamo stati pionieri nell’inibizione del checkpoint neoadiuvante. Nel melanoma, l’efficacia dell’inibizione del checkpoint neoadiuvante rispetto all’attuale standard di terapia adiuvante deve essere confermata in uno studio di fase 3 prima che la terapia neoadiuvante possa essere considerata un’opzione standard per questa popolazione di pazienti.
Lo studio NADINA è uno studio internazionale di fase 3 randomizzato, in aperto, a due bracci, che include 420 pazienti in Australia, Europa e Stati Uniti con melanoma cutaneo o primario sconosciuto in stadio III. L’attuale standard per il melanoma resecabile in stadio III è la terapia adiuvante anti-PD-1, che migliora la sopravvivenza libera da recidiva, ma una percentuale considerevole di pazienti ha una recidiva negli anni successivi alla dissezione terapeutica dei linfonodi e finora non è stato riscontrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza globale.
Lo studio NADINA ha l’obiettivo di confrontare l’efficacia di ipilimumab neoadiuvante più nivolumab con quella di nivolumab adiuvante nel melanoma macroscopico in stadio III. I pazienti con diagnosi di melanoma ricorrente o de novo in stadio III, che includono fino a tre metastasi in transito, saranno assegnati in modo casuale a ricevere un trattamento neoadiuvante o un trattamento adiuvante.
I pazienti nel braccio sperimentale riceveranno due cicli da 80 mg di ipilimumab più 240 mg di nivolumab e saranno sottoposti a dissezione terapeutica dei linfonodi alla settimana 6. In caso di risposta patologica parziale o di assenza di risposta, l’intervento chirurgico sarà seguito da nivolumab adiuvante (11 cicli) o dabrafenib adiuvante più trametinib (per 46 settimane).
I pazienti nel braccio di controllo standard saranno sottoposti a dissezione terapeutica precoce dei linfonodi, seguita da 12 cicli di 480 mg di nivolumab. L’endpoint primario sarà la sopravvivenza libera da eventi, definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la progressione verso un melanoma in stadio III o IV non resecabile, un melanoma ricorrente, un nuovo melanoma primario o la morte per melanoma o trattamento. Speriamo di vedere un beneficio in termini di sopravvivenza globale, che potrebbe cambiare la pratica per il trattamento del melanoma in stadio III.
Christian Blank è professore di oncologia medica presso l’Università di Leida, membro dello staff del Netherlands Cancer Institute e professore presso l’Università di Ratisbona, Ratisbona, Germania.
Efficacia a lungo termine del vaccino contro la malaria R21
Adrian Hill: Uno dei principali problemi con i vaccini contro la malaria, e uno dei motivi per cui ci sono voluti più di 100 anni per distribuire un vaccino, è che è necessaria una risposta anticorpale eccezionalmente alta affinché il vaccino funzioni. Quaranta vaccini sono entrati in clinica con lo stesso antigene proteico circumsporozoite e solo due di essi hanno mostrato un’efficacia utile: RTS, S e R21. L’efficacia del vaccino per RTS,S/ASO1 scende dal 55% a circa il 30% a 4 anni dopo la vaccinazione, quindi il follow-up a lungo termine è davvero importante.
Siamo a metà di uno studio di fase 3 randomizzato, controllato, multicentrico del vaccino R21/Matrix-M contro la malaria clinica nei bambini africani. Ciò include i regimi di vaccinazione standard basati sull’età e anche stagionali utilizzati nei bambini di età compresa tra 5 e 36 mesi. In ciascun gruppo è stata somministrata una dose di richiamo (quarta) dello stesso vaccino a distanza di 12 mesi dalla terza dose. Il follow-up iniziale sarà per 2 anni dopo la terza dose, con un’analisi primaria dopo 12 mesi. 2.400 partecipanti sono arruolati per ricevere il regime di vaccinazione standard nelle aree endemiche della malaria in Burkina Faso, Kenya e Tanzania. Altri 2.400 partecipanti saranno arruolati per ricevere il regime di vaccinazione stagionale in Burkina Faso e Mali.
Riteniamo che l’R21 mostrerà una migliore efficacia rispetto a RTS,S, in particolare più avanti nello studio, poiché l’R21 utilizza una nanoparticella che ha una densità molto più elevata dell’antigene sulla superficie. I vaccini come il vaccino contro il papillomavirus umano funzionano per tutta la vita grazie a questa caratteristica. Questa sperimentazione è finanziata dal Serum Institute of India, che si è impegnato a produrre 100 milioni di dosi del vaccino al costo di 3-4 dollari per dose. Abbiamo ora i primi risultati su un server di prestampa e, negli anni a venire, continueremo a pubblicare ulteriori analisi sulla sicurezza, l’immunogenicità e l’efficacia del vaccino.
Adrian Hill è il direttore del Jenner Institute e di Lakshmi Mittal e professore di vaccinologia presso l’Università di Oxford, Oxford, Regno Unito.
ADC per metastasi cerebrali
Nancy Lin: Le metastasi cerebrali sono un problema importante nel carcinoma mammario avanzato che colpisce circa la metà delle pazienti HER2-positive, ma con un solo trattamento approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per questa popolazione di pazienti. DESTINY-Breast12 è uno studio internazionale multicentrico in aperto che valuta l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab deruxtecan (Enhertu), un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) che ha come bersaglio HER2, in partecipanti con o senza metastasi cerebrali. Le pazienti erano state precedentemente trattate per carcinoma mammario metastatico avanzato HER2-positivo che era progredito con precedenti regimi a base di anti-HER2 e non avevano ricevuto più di due linee o regimi di terapia nel setting metastatico (escluso tucatinib). L’attività intercranica per questo trattamento si basa solo su studi prospettici molto piccoli o su serie di casi prospettici in singoli paesi (così come su una popolazione mista di pazienti con metastasi cerebrali attive e stabili negli studi DESTINY-Breast01, 02 e 03), ma questi hanno mostrato risposte incoraggianti.
Dopo l’interruzione dell’intervento in studio, tutti i partecipanti saranno sottoposti a una visita di fine trattamento entro 7 giorni dall’interruzione e saranno seguiti per valutazioni di sicurezza per 40 giorni. Tutti i partecipanti saranno seguiti per lo stato di sopravvivenza e la durata del trattamento su eventuali terapie successive ogni 3 mesi fino alla morte, alla revoca del consenso o alla fine dello studio.
Lo studio è importante non solo per valutare il farmaco in sé, ma anche per comprendere l’attività intracranica degli ADC, e rappresenterà il maggior numero di pazienti con metastasi cerebrali trattati con trastuzumab deruxtecan. Ci sono dati crescenti che mostrano che diversi ADC potrebbero avere attività intercranica, nonostante le loro grandi dimensioni. La mia speranza è che studi come questo incoraggino una maggiore inclusione dei pazienti con metastasi cerebrali negli studi clinici.
Nancy Lin è capo associato della Divisione di Oncologia Senologica, Direttore del Susan F. Smith Center for Women’s Cancers, Programma per il carcinoma mammario metastatico, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA.
Modello di intervento per la salute mentale infantile
Dennis Ougrin: Quasi 100.000 bambini sono attualmente in cura in tutto il Regno Unito e molti di loro affrontano sfide comportamentali e un futuro incerto. I bambini che vengono allontanati dalla loro casa a causa di abusi e negligenza sono uno dei gruppi più vulnerabili in qualsiasi società. Hanno un rischio molto più elevato di suicidio, disoccupazione e incarcerazione, così come la maggior parte della salute mentale e molti disturbi di salute fisica. Sono necessari approcci migliori per aiutare questi bambini a raggiungere il loro pieno potenziale, come il modello di intervento di New Orleans, che fornisce una valutazione e un trattamento intensivi per i bambini di età compresa tra 0 e 5 anni.
Nel primo studio randomizzato e controllato del suo genere, il Best Services Trial (BeST?), stiamo studiando l’efficacia e il rapporto costo-efficacia del modello di intervento di New Orleans per la salute mentale infantile rispetto ai consueti servizi di assistenza sociale per bambini di età compresa tra 0 e 5 anni che sono in affidamento a Glasgow e Londra. Seguiremo i bambini per 2,5 anni e confronteremo i loro risultati sulla salute mentale. Se questo modello si rivelasse vantaggioso, potrebbe cambiare radicalmente il modo in cui questi bambini vengono sostenuti, non solo nel Regno Unito ma anche a livello globale.
Dennis Ougrin è un consulente psichiatra infantile e adolescenziale e lettore di psichiatria infantile e adolescenziale e salute mentale globale presso il King’s College di Londra, Londra, Regno Unito.
Screening TC per il tumore del polmone
Carlijn M. van der Aalst: Due studi randomizzati e controllati su larga scala hanno dimostrato che lo screening del cancro al polmone mediante TC può ridurre la mortalità per cancro al polmone. Altri studi più piccoli hanno mostrato risultati comparabili. Tuttavia, è probabile che l’attuazione dello screening del cancro del polmone sia limitata, lenta e di qualità variabile, in parte perché le scansioni TC iniziali non mostrano segni di cancro per nove persone su dieci.
4-IN THE LUNG RUN confronterà se lo screening ogni 2 anni è efficace nel prevenire i decessi per cancro come i test annuali in quelli senza anomalie alla loro prima scansione. Lo studio esaminerà 26.000 persone in sei paesi europei. Se l’implementazione dello screening del cancro del polmone può essere ottimizzata, si prevede che molte persone beneficeranno rapidamente di questa tecnologia di screening di alta qualità, altre dovranno affrontare meno danni di quanto previsto in precedenza e i costi sanitari saranno ridotti.
Carlijn M. van der Aalst è professore associato presso il Dipartimento di Sanità Pubblica, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Paesi Bassi.
ATTENZIONE ARTICOLO TRADOTTO INTERAMENTE DA NATURE AL SEGUENTE LINK
